肺癌精准治疗之ALK融合基因篇

2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础的新型医学概念与医疗模式。在我国，随着空气污染等问题的日趋严重，无论性别，肺癌目前高居所有癌症死亡率之首。武汉协和医院肿瘤中心董晓荣

  非小细胞肺癌（NSCLC）个体化治疗时代的名称由来以久，直到近年来，越来越多的研究结果不断地证实了精准靶向治疗对于晚期NSCLC患者生存期延长的重要意义。其中ALK基因突变率虽然只占5%，但是中国每年新发病例约35000人，总体人员庞大，因此小基因具有大作用。既往对于Ⅳ期肺癌患者，经过单纯化疗后中位生存时间仅8-10个月左右，但其毒副作用深深为许多患者所畏惧；而对于ALK阳性Ⅳ期非小细胞肺癌患者，运用精准治疗的理念，其行检测确定靶点后，以第一代抑制剂克唑替尼联合第二代的色瑞替尼序贯治疗，该组病人的中位生存时间可达49.4月，长达4年的时间，且具有良好的耐受性，真正意义上使患者的生存得到显著延长。从第一代抑制剂克唑替尼2011年上市后短短4年时间，通过精准的检测及精准的治疗，ALK阳性的肺癌人群的总生存得到的大大的提高，基于ALK融合基因的精准治疗正在朝将肿瘤变为慢性病的目标迈进。本文将就ALK融合基因的NSCLC的相关知识进行综阐述。

1、“他山之石”之基础篇；

    ALK基因并非于肺癌中初始发现，而是20年前首次以以ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤中被发现，并作为标记定位了一种淋巴瘤的亚型。直至2007年日本学者Soda等在1例吸烟的肺腺癌患者肿瘤组织中发现了ALK基因和EML4融合，并证实其为具有致瘤性的变异基因，才开始了ALK融合基因的精准治疗之路。目前研究发现非小细胞肺癌患者中ALK基因重排的发生率约为２%～５%，主要发生在肺腺癌患者中，而在鳞状细胞癌中发生率较低（＜１%）。而且调查结果显示在轻度吸烟（≤10包／年）或无吸烟史患者、年轻患者（≤50岁）中发病率较高。而在性别上，既往研究表明，女性患者可能突变率更高，但目前总体认为无显著性差异。至于该基因对疾病本省预后的价值目前尚无定论。

2、"先检测，后用药"之检测篇；

    从临床研究结果实际到诊疗规范，作为胸部肿瘤科医师，我们必须清醒地认识到“先检测，后用药”的精准靶向治疗才是晚期NSCLC诊疗的大势所趋。我们要检测，不要猜测。

    ALK融合基因检测的材料主要来源于手术标本、CT引导下活检组织、纤维支气管镜活检组织、胸水细胞包埋组织等。ALK基因重排常用的检测方法目前常用的有：荧光原位杂交、免疫组织化学、反转录-聚合酶链式反应。上述方法于目前大部分医院病理科均可开展，方便快捷价廉。但目前流行的外周血ctDNA、CTC等尚不能应用于该基因的检测。临床实践中，《中国表皮生长因子受体敏感基因突变与间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌诊治指南》、《中国间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》、《晚期非小细胞肺癌分析靶向治疗专家共识》三大指南，目前均推荐采用IHC检测对ALK融合基因阳性NSCLC患者进行筛查和伴随诊断。

3、“横空出世”之克唑替尼篇

2011年美国食品和药物管理局批准克唑替尼用于ALK基因重排阳性晚期NSCLC的治疗。克唑替尼是一种口服型制剂，其具有高度特异性，可以高效地抑制ALK基因的自身磷酸化，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg 口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。同时对于无需透析的严重肾损害患者（肌酐清除率<30ml/min），推荐剂量为250 mg/天口服。胶囊应。克唑替尼胶囊与食物同时或不同时整粒吞服。若漏服可补服漏服剂量的药物，但需与下次服药时间长于6小时。同时可根据治疗中毒副作用予剂量调整。

    2014年6月于权威期刊《新英格兰医学杂志》刊登PROFILE1007研究，结果表明非小细胞肺癌患者二线治疗中，克唑替尼组中位生存时间为7.7个月，而多西他赛组或培美曲塞组的中位PFS仅为3.0个月, 且克唑替尼治疗的患者有更高的生活质量和更长的无复发生存期，证实在ALK阳性晚期非小细胞肺癌二线治疗显著优于常规化疗。

    2014年12月同样于《新英格兰医学杂志》刊登PROFILE 1014研究，在ALK阳性的非鳞非小细胞肺癌中，克唑替尼显著优于化疗，客观有效率为74%对45%，相当于3/4患者肿瘤明显缩小，而且无进展生存时间为10.9个月对7.0个月，证实在ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗显著优于常规化疗。因此目前人认为采取靶向治疗药物可将患者中位生存期从7.4-8.1个月延长至3.5年，换而言之，大部分患者都能获得1年以上的生存期延长，其临床意义重大，目前指南推荐克唑替尼为ALK阳性的非小细胞肺癌的一线治疗方案。而在2015年于另一个权威期刊发表的文章中显示第一代抑制剂克唑替尼联合第二代的色瑞替尼序贯治疗，该类患者的中位总生存时间可达49.4个月，超过4年，为真正的精准治疗开启了新的里程碑。

    同时对于肺癌Ⅳ期患者最头痛的脑转移治疗，ALK基因突变人群也发现了新的福音。2015年1月 《Journal of Clinical Oncology》在线刊登PROFILE 1005、1007研究回顾性分析发现具ALK抑制剂治疗后有脑转移的ALK阳性非小细胞肺癌患者，经克唑替尼治疗后依然有效。因此目前对于颅内病灶进展后建议继续克唑替尼治疗，患者仍可获益。

4、“白玉微瑕”之毒副作用篇

   作为一个口服的制剂，研究显示克唑替尼有较好的耐受性。在临床实践中克唑替尼的大多数不良反应都在１～２度，既可耐受，少数需要治疗，包括对视觉的影响，如视力模糊、飞蚊症、畏光、复视等；胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、便秘等。偶有不良反应在３～４度，主要有白细胞减少、转氨酶升高、低磷酸盐血症等。经过临床的积极处理，大部分可获得良好转归。

5、“大有可为”之耐药篇

   几乎所有的TKIs在初始治疗后的9个月-12个月都会出现耐药问题[7,8]。耐药已经成为TKIs临床应用最普遍也是最大的障碍，同时也是提高晚期NSCLC患者生存时间最迫切解决的问题。对于ALK+ NSCLC患者，其临床获益明显，但这部分患者往往在1年-2年内出现对克唑替尼耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见是

    目前研究表明克唑替尼治疗后的耐药机制有：1、ALK继发性耐药突变，约37%耐药归因于ALK继发性耐药突变; 2、驱动基因转换, ALK+肿瘤细胞主要通过ALK及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，既其他肿瘤驱动基因激活;3、肿瘤异质性 NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一，在不同时间和不同空间其肿瘤细胞可能存在不同的驱动基因突变，简单来说某一部位的活检不能代替整个人体内所有肿瘤的基因情况。

   因此，耐药了怎么办，目前常用的克唑替尼耐药后的治疗策略有：1、第二代ALK抑制剂（Alectinib、Ceritinib、AP26113）能够抑制ALK继发性耐药突变；2、联合其他治疗，应用ALK抑制剂和其他信号传导通路抑制剂，有可能改善此类机制导致耐药，包括联合热休克蛋白抑制剂、联合其它比如EGFR的抑制剂既往的研究、联合化疗等等；3、继续克唑替尼治疗，目前一个很重要的观点是认为这种耐药往往不完全，因此当疾病进展时，对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制，特别颅内肿瘤进展时，患者继续使用仍可获益。

6、“精打细算”之赠药篇

    目前该类药物价格昂贵，相关的慈善赠药项目可缓解一部分患者的经济压力。该援助项目由中国癌症基金会负责，援助对象：符合项目医学标准的贫困低收入肿瘤患者。

    援助方案包括I期及II期两个阶段。援助方案：Ⅰ期：第一年患者服用赛可瑞4个治疗周期（4瓶），证实安全有效，且没有严重副作用，经项目办审核批准后，进入随访领药，可获得8个治疗周期的赠药（最多不超过8瓶）。Ⅱ期：Ⅰ期捐赠结束后经项目指定医生评估仍需继续赛可瑞治疗且有申请意向的患者，第二年患者服用赛可瑞2个治疗周期（2瓶），经项目办审核批准后捐赠至治疗结束。使用该药物的患者可与当地的注册医师联系，亦可直接咨询中国癌症基金会及相关机构。

结语：

    肿瘤治疗的目的为延长患者生存时间，提高患者生活质量。口服制剂具有良好的耐受性，精准治疗使得ALK阳性的肺癌晚期患者总生存时间超过4年。但目前仍有相关问题，包括对EMI4-ALK融合基因的检测方法还有待于改善，以提高其检出的特异性和敏感性，克唑替尼耐药相关问题等等。而既往的患者治疗经验告诉我们，精准治疗的关键为一定要做到“先检测，后用药”，真正明确肿瘤的异质性后再针对性治疗，这也是我们将来其他靶点治疗的原则。